米兰-DNA双链断裂修复研究获进展—新闻—科学网

DNA双链断裂是严重的DNA毁伤类型。若不克不及和时正确修复DNA双链断裂，细胞基因组将面对染色体片断缺掉、易位等问题，乃至致使细胞灭亡。细胞首要依靠非同源结尾毗连和同源重组路子修复DNA双链断裂。比拟在高效但易犯错的非同源结尾毗连，同源重组是更精准的修复机制。而同源重组依靠在同源染色体的准确信息来修复断裂。

VGLL3是退样化家族（Vestigial-like）中的一员。VGLL3可以经由过程守旧的TONDU布局域与TEAD转录因子协同调控基因转录。但是，关在VGLL3在肿瘤中的功能研究较为有限。

10月10日，中国科学院北京基因组研究所（国度生物信息中间）郭彩霞研究组与动物研究所唐铁山研究组合作，在《科学进展》（Science Advances）上在线颁发了题为VGLL3 modulates chemosensitivity through promoting DNA double-strand break repair的研究论文。该研究发现了VGLL3的转录非依靠功能，揭露了VGLL3经由过程N真个谷氨酸富集区和C真个组氨酸富集区两个特有布局域来调控同源重组修复，进而影响肿瘤细胞对化疗药物的响应。这一功效为VGLL3的心理功能和肿瘤医治反抗的相干研究奠基了理论根本。

研究发现，在DNA双链断裂产生后，VGLL3可以或许被敏捷招募至毁伤部位。而VGLL3的招募依靠在多聚ADP-核糖化润色介导的染色质重塑和VGLL3的N端谷氨酸富集区。敲低或敲除VGLL3可以或许按捺肿瘤细胞的同源重组，同时，敏化肿瘤细胞对多种化疗药物如依托泊苷、喜树碱和表阿霉素和PARP按捺剂的响应。进而，研究显示，VGLL3可以经由过程按捺DNA双链断裂修复中两个要害卵白CtIP和DNA毁伤检测卵白1的卵白酶体依靠性降解，增进DNA双链断裂结尾剪切和RNF8/168旌旗灯号通路，协同加强DNA双链断裂修复。研究发现，缺掉VGLL3的谷氨酸富集区或组氨酸富集区将按捺肿瘤细胞的同源重组、敏化肿瘤细胞对化疗药物的响应。进一步，小鼠移植瘤尝试证实敲低VGLL3，按捺肿瘤发展、加强化疗敏感性；而谷氨酸富集区或组氨酸富集区缺掉干扰了VGLL3的促肿瘤发展和耐药能力，注解靶向按捺VGLL3的同源重组功能可以加强肿瘤化疗结果。

该研究发现VGLL3在多种恶性肿瘤中的高表达与患者的不良预后相干，是以，VGLL3有望成为新的肿瘤医治靶点。

研究工作获得国度天然科学基金和北京市天然科学基金的撑持。

论文链接

VGLL3调控DNA毁伤应对、基因组不变性与肿瘤耐药机制

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